Studienprotokolle

TRIANGLE

28.06.2016 TRIANGLE
DesignInternationale, unverblindete, dreiarmige, parallel randomisierte, Phase III Studie mit 6 alternierenden Kursen R-CHOP/R-DHAP (21 Tage pro Zyklus) gefolgt von autologer Stammzelltransplantation versus ebendieser Kombination mit Ibrutinib in Induktion und Erhaltungstherapie (2 Jahre) oder dem experimentellem Studienarm ohne autologe Stammzelltransplantation.
Primäre ZieleDas primäre Ziel ist die Etablierung eines der drei Studienarme als zukünftigen Standard auf der Grundlage des Vergleichs der prüfer-basierten failure-free Survival (FFS) der Studienarme R-CHOP / R-DHAP gefolgt von ASCT (Kontrollarm A), R-CHOP+ Ibrutinib / R-DHAP gefolgt von ASCT und Ibrutinib-Erhaltung (experimenteller Arm A + I) und R-CHOP+Ibrutinib / R-DHAP gefolgt von Ibrutinib-Erhaltung (experimentelle Arm I).
Zielkriterien• Vergleich der drei Behandlungsgruppen im Hinblick auf die sekundären Effektivitäts-Endpunkte
• Ermittlung der Sicherheit und Verträglichkeit von Ibrutinib während der Immuno-Chemo-Induktionstherapie und der Erhaltungstherapie, und der Vergleich der Sicherheitsprofile der drei Behandlungsarme im Hinblick auf die sekundären Toxizitäs-Endpunkte
HauptendpunkteFFS, definiert alsZeitraum vom Beginn der Therapie bis Stable Disease zum Ende der Immuno-Chemo-Induktionstherapie, Progress oder Tod jeglicher Ursache.
NebenendpunkteSekundäre Effektivitäts-Endpunkte
• Gesamtüberleben (Overall survival - OS)
• Progressions-freies Überleben (Progression Free Survival - PFS) ab Randomisierung, bei Patienten mit CR oder PR nach Ende der Induktionstherapie ab Ende Induktionstherapie und ab dem Staging 6 Wochen nach dem Ende der Induktion.
• Gesamtansprechrate (Overall Response Rate - ORR) und Rate an kompletten Remissionen (CR) zum Midterm - Staging, zum Ende der Induktionstherapie, und 3 Monate nach Ende der Induktionstherapie
PR-zu-CR-Konversionsrate im Follow-up nach Ende der Induktions-Immunochemotherapie.

Sekundäre Toxizitäts-Endpunkte
• AE-, SAE- und SUSAR-Raten nach CTC Graden (Version 4.03) während der Immuno-Chemo-Induktionstherapie und während des Follow-up nach Ansprechen auf die Induktion.
• Kumulative Häufigkeit von sekundären Malignomen
StudienpopulationAlle Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen:
Histologisch gesicherte Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms nach der WHO-Klassifikation
• geeignet für eine Hoch-Dosis-Therapie inklusive hoch-dosiertem Ara-C
• Stadium II-IV nach Ann-Arbor
• Alter ≥ 18 years and ≤ 65 Jahre
• Unbehandeltes Mantelzell-Lymphom
• Mindestens 1 messbare Lymphom-Manifestation; im Fall, dass eine alleinige Knochenmarksinfiltration vorliegt, sind zu allen Stagingunterschungen Knochenmarksaspiration und –biopsie verpflichtend
• ECOG/WHO Performance Status ≤ 2
• Folgende Laborparameter zum Zeitpunkt des Screenings (sofern nicht MCL bedingt)
 Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1000 /L
 Thrombozyten 100.000 /L
 Transaminasen (AST und ALT)  3x oberer Normwert
 Gesamtbilirubin  2x oberer Normwert, außer wenn durch Morbus Meulengracht (Gilbert-Meulengracht-Syndrom) bedingt
 Kreatinin  2 mg/dL oder
berechnete Kreatinin-Clearance  50 mL/min

• Unterzeichnete Einwilligungserklärung gemäß ICH-GCP und nationalen Regulatorien
• Sexuell aktive Männer sowie gebärfähige Frauen müssen zustimmen, dass sie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (z.B. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, sexuelle Enthaltsamkeit oder einen sterilisierter Partner haben); dies sollte für 90 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation sowohl für Frauen als auch für Männer beibehalten werden.


Potentielle Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
• größerer chirurgischer Eingriff innerhalb der letzten 4 Wochen vor Randomisierung.
• Notwendige Antikoagulation mit Warfarin oder vergleichbarem Vitamin K-Antagonisten (z.B. Phenprocoumon)
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
• Notwendigkeit einer Behandlung mit starken CYP3A4/5 Inhibitoren.
• Jegliche lebensbedrohliche Erkrankung oder Funktionsstörungen eines Organs, welche nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden, die Resorption oder die Verstoffwechselung der Ibrutinib Kapseln beeinträchtigen oder die Studienauswertung in unangemessener Weise gefährden könnten.
• Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung.
• MCL mit ZNS Beteiligung
• Klinisch signifikante Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen auf Ibrutinib selbst oder auf Hilfsstoffe in der Zusammensetzung)
• Bekannte Reaktionen gegen anti-murine Antikörper (HAMA) oder bekannter Überempfindlichkeit gegen murine Eiweißbestandteile
• Vorangegangene Lymphomtherapie mit Bestrahlung, Zytostatika, anti CD20-Antikörper oder Interferon, außer im Rahmen der Vorphasetherapie nach Studienprotokoll
• Schwerwiegende Begleiterkrankungen, welche die Therapie gemäß Studienprotokoll beeinträchtigen würden
 Herzkreislaufsystem: (klinisch signifikante kardiovasculäre Erkrankungen wie unkontrollierte oder symptomatische Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening, jede Herzerkrankung nach NYHA-Klasse III (moderat) oder IV (schwerwiegend) oder LVEF unter LLN Pulmonal (z.B. chronische Lungenerkrankung mit Hypoxie)
 Endokrinologisch (z.B. unkontrollierter Diabetes mellitus)
 Niereninsuffizienz (sofern nicht Lymphom bedingt): Kreatinin > 2x Normwert und / oder
Kreatinin-Clearance <50 ml / min)
 Beeinträchtigung der Leberfunktion (sofern nicht
Lymphom bedingt):
Transaminasen > 3x Normwertoder, Bilirubin> 2,0 mg/dl außer bei Morbus Meulengracht (Gilbert-Meulengracht-Syndrom)
• Nicht ausgeheilte Hepatitis B oder C Infektion oder bekannte HIV positiv Infektion (Tests obligatorisch)
• Vorherige Organ-, Knochenmark- oder periphere Blut-Stammzellen-Transplantation
• Vorliegen einer weiteren malignen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms der Haut und Carcinoma in situ der Cervix
• Schwangere oder stillende Frauen
• Jede psychologische, familiäre, soziologische oder geographische Situationen oder Umstände, welches möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Follow-ups der Patienten verhindern würde.
• Patienten, die ihre Einwilligung nicht geben können.
• Nicht geschäftsfähige Patienten, die nicht in der Lage sind Art, Umfang, Bedeutung und die Folgen dieser klinischen Studie zu verstehen.
Therapie innerhalb einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Randomisierung in diese Studie.
TherapieARM A: Standardtherapie
Abwechselnd 3 Zyklen R-CHOP / 3 Zyklen R-DHAP Induktion gefolgt von ASCT (THAM oder BEAM)

Experimenteller Arm A+I
Abwechselnd 3 Zyklen R-CHOP+Ibrutinib / 3 Zyklen R-DHAP Induktion, gefolgt von ASCT (THAM oder BEAM) und anschließend 2 Jahre Ibrutinib-Erhaltung

Experimenteller Arm I
Abwechselnd 3 Zyklen R-CHOP+Ibrutinib / 3 Zyklen R-DHAP Induktion, gefolgt von 2 Jahren Ibrutinib-Erhaltung
Erforderliche Patientenzahl870
Zeitplan5 Jahre Rekrutierung, maximale Studiendauer 10 Jahre
Protokollversion1.1
StudienleitungProf. Dr. Martin Dreyling
Öffentliche Dokumente Download: TRIANGLE_dt. Synosis_V1.1_2016_Mai_12.pdf
Download: TRIANGLE_englisch_Synopsis_V1.1_12May2016.pdf
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