Studienprotokolle

ALTERNATIVE

01.04.2016 ALTERNATIVE
DesignProspektive, multizentrische, nicht randomisierte Phase II Studie
Primäre ZieleDas primäre Ziel dieser Studie ist die Analyse der Wirksamkeit einer chemotherapiefreien Kombination von Ibrutinib mit Obinutuzumab bei Patienten mit unbehandeltem follikulärem Lymphom (FL) mit hoher Tumorlast. Der primäre Endpunkt für diese Fragestellung ist das progressionsfreie Überleben (progression-free survival – PFS) ein Jahr nach Therapiestart.
HauptendpunktePFS nach 1 Jahr an der ITT-Population
Nebenendpunkte• Progressionsfreies Überleben nach Therapiebeginn (kontinuierliche Beobachtung)
• 3-Jahres-PFS
• CR, PR und SD Raten am Ende des Induktion, CR- und PR-Raten ein Jahr nach Therapiebeginn und nach dem Ende der Erhaltungstherapie (bei Monat 30 nach Beginn der Therapie: CR30)
• Dauer der Remission
• Prozentsatz der Progresse während der Induktion und Erhaltungstherapie
• Zeit bis zum Therapieversagen nach Therapiebeginn (Versagen ist definiert als das fehlende Erreichen einer CR/PR nach 6 Monaten oder Progress nach CR oder PR oder Tod in Remission)
• Zeit bis zum nächsten Anti-Lymphom-Therapie und Zeit bis zur nächsten Chemotherapie-Behandlung
• Therapieassoziierte unerwünschte Wirkungen
• Prozentsatz der MRD-negativen Patienten während (midterm) und nach der Induktion sowie nach Ende der Erhaltungstherapie
• Dauer der molekulare Remission für MRD-negativen Patienten nach Ende der Induktion und Erhaltung
• Prozentsatz der sekundären Transformationen in hochmaligne Lymphome
• Prozentsatz sekundärer Malignome
• Zeit bis zum Auftreten des ersten sekundären Malignoms
• Gesamtüberleben (OS)
• Prozentsatz der Patienten, die nach 1, 2 und 3 Jahren compliant bezüglich der Studientherapie sind
• Vom Patienten berichtete Symptome und Sorgen (FACT-LYM)
StudienpopulationEinschlusskriterien:
- Follikuläres Lymphom Grad 1, 2 oder 3A, histologisch bestätigt anhand einer Lymphknotenbiopsie, die innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung gewonnen wurde bei gleichzeitiger Verfügbarkeit von Material für das zentrale Review und zusätzliche wissenschaftliche Analysen.
- Ann Arbor Stadium III/IV oder Stadium II ohne Option auf kurative Radiotherapie oder Stadium II mit Bulk
- Alter ≥ 18 Jahre
- Therapiebedürftigkeit, definiert durch mindestens eines der folgenden Kriterien:
• Lymphombulk wie in den GELF-Criterien definiert (nodale oder extranodale Tumormasse von > 7cm im größerer Durchmesser)
• und / oder Vorhandensein von B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß, unbeab-sichtigter Gewichtsverlust von > 10% des normalen Körpergewichts über einen Zeitraum von 6 Monaten oder weniger)
• und / oder hämatopoietische Insuffizienz (Granulozytopenie < 1.500 /µl, Hb < 10 g/dl, Thrombozytopenie < 100.000 /µl)
• und / oder manifeste oder drohende Organkompression (compressive syndrome)
• und / oder Pleuraerguss / Aszites
• und / oder symptomatische extranodale Manifestationen
- Mindestens eine zweidimensional messbare Läsion (größter Durchmesser > 2 cm meßbar mit CT oder MRT)
- Performance-Status ≤ 2 auf der ECOG-Skala
- Adäquate hämatologische Funktion (außer wenn Abweichungen durch das NHL verursacht sind), definiert wie folgt:
• Hämoglobin ≥ 9.0 g/dL
• Neutrophile Granulozyten > 1500 /µl
• Thrombozyten > 75000 /µl
- Frauen, die weder stillen noch schwanger sind, eine hocheffektive Kontrazeption anwenden und zustimmen, weder während der Teilnahme an der Studie noch in den 18 Monaten danach schwanger zu werden (Schwangerschaftstest ist vorgeschrieben für premenopausale Frauen)
- Männer, die zustimmen, weder während der Teilnahme an der Studie noch in den 18 Monaten danach ein Kind zu zeugen
- Unterzeichnete Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:
- Hochmaligne Transformation (sekundär zum niedrig malignen FL)
- Follikuläres Lymphom Grad IIIB
- Aktive oder anamnestisch bekannte Lymphom-Erkrankung des ZNS (entweder ZNS-Lymphom oder leptomeningealer Befall)
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienpräparate
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen murine Produkte / Eiweißbaustine
- Regelmäßige Kortikosteroid-Einnahme in den letzten vier Wochen vor Studienbeginn, außer wenn die Predison-Dosisäquivalenz < 20mg/Tag betrug
- Gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren und / oder oralen Antikoagulantien (Warfarin und / oder Phenprocoumon)
- Vorliegen oder Anamnese von anderen malignen Erkrankungen mit Ausnahme von::
• Basaliom oder adäquat behandeltes Karzinoma in situ der Zervix
• Andere maligne Erkrankungen, die nicht oben erwähnt wurden, die kurativ allein durch chirurgische Eingriffe behandelt wurden und von denen der Patient ohne weitere Therapie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei ist
- Schwere Erkrankungen, die mit der Studientherapie interferieren:
• Klinisch relevante kardiovaskuläre Erkrankungen wie nicht ausreichend kontrollierte oder symptomatische Arrythmien, kongestive Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Screening, oder jede andere Herzerkrankung ≥ Class 3 der funktionellen NYHA Klassifikation
• Pulmonal (z.B. chronische Lungenerkrankung mit Hypoxämie)
• Endokrin (z.B. schwerwiegender, nicht eingestellter Diabetes Mellitus)
• Niereninsuffizienz (die nicht durch das Lymphom verursacht wurde): Creatinine > 2 x über Norm und / oder Kreatinin Clearance < 50 ml/min)
• Leberfunktionseinschränkungen (die nicht durch das Lymphom verursacht wurden): Transaminasen > 3 x über Norm oder Bilirubin > 2,0 mg/dl (die nicht durch ein bestehendes Morbus Meulengracht [Gilbert-Meulengracht-Syndrome] verursacht wurden)
- Positive Testergebnisse für chronische HBV-Infektion (positives HBsAg).
Patienten mit okkulter oder abgelaufener HBV Infektion (negatives HBsAg und positiver Gesamt-HBcAb) können eingeschlossen werden, falls keine HBV-DNA nachweisbar ist, vorrausgesetzt sie stimmen einer monatlichen HBV-DNA-Analyse zu). Patienten, die durch Impfung oder ausgeheilte Hepatitis B protektive Antikörper-Titer aufweisen, können eingeschlossen werden.
- Positives Testergebnis für Hepatitis C (HCV Antikörper-Serologie)
Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden, können nur dann eingeschlossen werden, wenn der HCV-RNA-Nachweis mittels PCR negativ bleibt.
- Bekannte Anamnese für positive HIV-Serologie
- anamnestisch bekannte PML
- Lebendimpfung innerhalb von 28 Tage vor Studieneinschluss
- Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Therapiebeginn.
- Anamnestisch bekannter Schlaganfall oder Hirnblutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
- Ernsthafte medizinische Begleitumstände, die den Patienten von einer Behandlung mit der Studientherapie abhält (z.B. andauernde Infektion, Magengeschwüre, aktive Autoimmunerkrankungen)
- Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss
- Vorherige Organ-, Knochenmark-, oder peripheren Blutstammzelltransplantation
- Ehemaliger oder bestehender Missbrauch von Medikamenten, Drogen oder Alkohol
- Alle anderen gleichzeitig existierenden medizinischen oder psychischen Umstände, die einer Teilnahme in der Studie entgegen stehen oder die Fähigkeit zur Einwilligung in die Studie beeinträchtigen

TherapieIbrutinib wird täglich oral verabreicht in einer Dosis von 560 mg einmal pro Tag für eine Dauer von insgesamt 24 Wochen (bis zum Start der Erhaltungstherapie).
Obinutuzumab wird intravenös appliziert in einer Dosis von 1000 mg an den Tagen 1, 8, 15 von Zyklus 1 sowie am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 (alle 21 Tage).

Die Erhaltungstherapie besteht aus weiteren 24 Monaten Ibrutinib und Obinutuzumab bei Patienten mit klinischem Therapieansprechen 21 Tage nach Abschluss der initialen Behandlung
Ibrutinib wird täglich oral verabreicht in einer Dosis von 560 mg einmal pro Tag für eine Dauer von 24 Monaten.
Obinutuzumab wird alle 2 Monate intravenös appliziert in einer Dosis von 1000 mg für eine Dauer von 24 Monaten.
Die gesamte Dauer der Therapie mit Ibrutinib + Obinutuzumab wird somit 30 Monate betragen.
Erforderliche Patientenzahl100
ZeitplanVoraussichtliche Rekrutierung bis einschließlich 03/2018
Protokollversion1.1
StudienleitungProf. Dr. med. W. Hiddemann
Öffentliche Dokumente Download: Alternative_SYNOPSIS_Deutsch_V1.1_2016_04_08.pdf
Download: SYNOPSIS ALTERNATIVE_V1.1_2016_04_08.pdf
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